BMS赢下PD-1专利战，坐享Keytruda数十亿美元销售分成

大家喜闻乐见的PD-1/PD-L1市场大战近半年可谓风云多变。我们先简单回顾一下：

2016年8月5日，Opdivo一线治疗NSCLC的试验传来失败消息，BMS当日股价重挫16%，200亿美元市值灰飞烟灭（见：爆冷！Opdivo一线治疗非小细胞肺癌III期研究失败，BMS输掉与MSD的天王山之战！）。

2016年10月18日，罗氏Tecentriq获批二线治疗NSCLC，强势加入O-K大战（见：罗氏Tecentriq肺癌适应症获批，PD-1/PD-L1市场三雄并起）。

2016年10月24日，Keytruda凭借Keynote-024研究的数据如愿获批一线治疗PD-L1表达水平≥50%的NSCLC，成功上演老司机弯道超车的制药江湖佳话（见：反超Opdivo，默沙东Keytruda率先获批NSCLC一线疗法！）。不过大家对Opdivo+Yervoy的组合仍抱有预期。

2017年1月10日，默沙宣布FDA已经接受Keytruda+培美曲塞+卡铂一线治疗NSCLC（不考虑PD-L1表达水平）的补充申请，并授予优先审评资格，进一步拉大与BMS在一线肺癌战场的差距（详见：默沙东无愧老司机！Keytruda一线治疗NSCLC目标患者有望翻倍）。

1月19日，BMS出人意料地表示放弃申请FDA加速审批Opdivo+Yervoy一线治疗，让投资人大受惊吓，股价大跌11%，市值缩水50亿美元。

也就是说，自去年8月5日宣布试验未能到达主要终点到今年承认在NSCLC一线战场上的落后局势，BMS的股价已经从76.8美元的高点跌至当前的49.2美元，市值已缩水460亿美元。

就在大家感叹老司机默沙东就是稳的时候，谁曾想局势再度风云突变。

1月20日，BMS/小野制药公司宣布已经与默沙东就PD-1单抗的专利诉讼签署了一项和解及全球专利许可协议。此项协议签订后，BMS起诉默沙东Keytruda专利侵权的官司也告一段落。

整个专利诉讼事件要追溯至2014年9月4日，当时BMS与其日本合作伙伴小野制药（Ono Pharmaceutical）将默沙东告上联邦法庭，称默沙东Keytruda侵犯了公司关于PD-1抗体用于治疗癌症在美国、欧盟、澳大利亚以及日本等地的专利权。

让默沙东“阴沟里翻船”的正是下面这项名为“Immunopotentiative compositon”的专利声明。该专利的申请人为小野制药，并在 2014年5月20日将其许可给BMS。

该专利权益要求保护“通过抑制PD-1，PD-L1或PD-L2等免疫抑制信号通路而使免疫增强的方法治疗癌症或者感染。”

Compositions for cancer or infection treatment via immunopotentiation caused by inhibition of immunosuppressive signal induced by PD-1, PD-L1, or PD-L2 and therapies using them, immunopotentiative substrates included as the active ingredient, screening methods of the substrates for cancer or infection treatment, cell lines used for the screening methods, evaluation methods that select the substrates for cancer treatment, and carcinoma cell transplanted mammals used for the evaluation methods. The compositions of the present invention that inhibits the function of PD-1, PD-L1, or PD-L2 are useful for treatment of cancer or infection.

根据和解协议，默沙东首先要向BMS/小野制药支付6.25亿美元的首付款。另外，在2017/1/1-2023/12/31期间，默沙东需按6.5%的比例向后者支付Keytruda的销售分成。在2024/1/1-2026/12/31期间，默沙东需按2.5%的比例向后者支付Keytruda的销售分成。百时美和小野制药则按照3:1的比例平分这笔额外收益。

这将是多大一笔钱呢？Keytruda在2016年前9个月销售额已经达到9.19亿美元。FiercePharma前几日刚好发布了2022年的肿瘤药TOP15预测（见：2022年肿瘤药TOP15：流水的巨头，铁打的罗氏），预计Keytruda在2022年的销售额可以达到65亿美元。粗粗估算一下，首付款再加上10年下来的赔偿金，BMS/小野应该可以得到合计40亿美元左右的赔偿。

从事情的发展情况来看，BMS应该是已经接受并承认了Opdivo在NSCLC市场上与Keytruda的差距。不过NSCLC总归是PD-1的一个适应症而已，还有那么多的适应症要开发，没必要整天咬着不放给Keytruda当背景。1月19日BMS不同时还宣布了Opdivo在胃癌领域的好消息嘛（见：Opdivo对难治性胃癌疗效显著：死亡风险降低37%），这在亚洲也是很大的市场。

最近制药圈围绕热门靶点和药物的专利战打得热火朝天，简直是不停地互相伤害啊。

默沙东去年12月16日刚刚赢下与吉利德关于索非布韦的专利口水官司，可以获得创纪录的25.4亿美元专利侵权赔偿，Gilead表示不服判决还要继续上诉，赔偿款还没有落袋为安呢，眼下默沙东又在PD-1专利诉讼中输给了BMS，首付款6.25亿美元，相当于第一年的Keytruda白卖了。囧~~

1月6日，美国一个联邦法官维持3月份的判决结果，赛诺菲/Regeneron的热门PCSK9单抗药物Praluent (alirocumab)被判侵犯了竞争对手安进Repatha(evolocumab)的权利，可能面临从美国退市的巨大风险（见：2016年最悲情的制药巨头，没有之一）。

1月18日，百健与Forward Pharma关于重磅炸弹Tecfidera（富马酸二甲酯）的专利诉讼告一段落，百健向后者一次性赔偿12.5美元换得未来数年的市场垄断。

如果按照Ono所申请专利声明的权益，将来在PD-1/PD-L1面对专利麻烦的企业很可能不止默沙东一家。罗氏、阿斯利康（MEDI-0680）、诺华（PDR-001）、辉瑞/默克（PF-06801591、Avelumab）、再生元（REGN-2810）等巨头均在该领域进行了布局。

国内布局PD1/PD-L1的厂家众多，据说已超过80家，目前已经申报临床的企业有以下9家，另外已知的还包括东诚药业、东方百泰、复宏汉霖、安科生物、众生药业和精华制药等企业。

这些国内企业是否也会隐隐有一丝忧虑呢？还好，非常值得庆幸的是，Ono所申请专利声明的权益保护并不涉及中国。